Allison Guy estaba teniendo un gran comienzo para 2021. Su salud era la mejor que había tenido. Amaba su trabajo y las personas con las que trabajaba como gerente de comunicaciones para una organización sin fines de lucro dedicada a la conservación. Podía levantarse temprano por las mañanas para trabajar en proyectos creativos. Las cosas se veían “muy, muy bien”, dice, hasta que contrajo el Covid-19 .
Si bien la infección inicial no fue divertida, lo que siguió fue peor. Cuatro semanas después, cuando Guy se recuperó lo suficiente como para volver a trabajar a tiempo completo, se despertó un día con una fatiga abrumadora que simplemente nunca desaparecía. Se acompañó de una pérdida de agudeza mental, parte de un conjunto de síntomas a veces difíciles de precisar que a menudo se denominan "niebla mental" de Covid-19, un término general para pensar lento o confuso. “Pasé la mayor parte de 2021 tomando decisiones como: ¿Es este el día en que me ducho o subo y me preparo una cena congelada en el microondas?”. Guy recuerda. La escritura de alto nivel requerida para su trabajo estaba fuera de discusión. Vivir con esos síntomas era, en sus palabras, “un infierno en la tierra”.
Muchos de estos síntomas de covid-19 difíciles de definir pueden persistir con el tiempo : semanas, meses, años. Ahora, una nueva investigación en la revista Cell está arrojando algo de luz sobre los mecanismos biológicos de cómo Covid-19 afecta el cerebro. Dirigidos por los investigadores Michelle Monje y Akiko Iwasaki, de las universidades de Stanford y Yale respectivamente, los científicos determinaron que en ratones con infecciones leves de covid-19, el virus interrumpió la actividad normal de varias poblaciones de células cerebrales y dejó signos de inflamación. Creen que estos hallazgos pueden ayudar a explicar parte de la alteración cognitiva experimentada por los sobrevivientes de covid-19 y proporcionar vías potenciales para las terapias.
Durante los últimos 20 años, Monje, una neurooncóloga, había estado tratando de comprender la neurobiología detrás de los síntomas cognitivos inducidos por la quimioterapia, también conocidos como "niebla de quimioterapia". Cuando el covid-19 surgió como un importante virus activador del sistema inmunitario, le preocupó la posibilidad de una interrupción similar. “Muy rápidamente, a medida que comenzaron a surgir informes de deterioro cognitivo, quedó claro que se trataba de un síndrome muy similar”, dice ella. “Los mismos síntomas de deterioro de la atención, la memoria, la velocidad de procesamiento de la información, la función desejecutiva; realmente se parece clínicamente a la 'niebla de quimioterapia' que experimentaron las personas y que habíamos estado estudiando”.
En septiembre de 2020, Monje contactó a Iwasaki, un inmunólogo. Su grupo ya había establecido un modelo de ratón de Covid-19, gracias a su autorización de nivel 3 de bioseguridad para trabajar con el virus. Un modelo de ratón está diseñado como un sustituto cercano de un humano, y este experimento estaba destinado a imitar la experiencia de una persona con una infección leve por covid-19. Usando un vector viral, el grupo de Iwasaki introdujo el receptor ACE2 humanoen las células de la tráquea y los pulmones de los ratones. Este receptor es el punto de entrada para el virus que causa el covid, lo que le permite unirse a la célula. Luego inyectaron un poco de virus en la nariz de los ratones para causar infección, controlando la cantidad y la entrega para que el virus se limitara al sistema respiratorio. Para los ratones, esta infección desapareció en una semana y no perdieron peso.
Junto con las normas de bioseguridad y los desafíos de la colaboración entre países, las precauciones de seguridad requeridas por la pandemia crearon algunas limitaciones de trabajo interesantes. Debido a que la mayor parte del trabajo relacionado con el virus tenía que realizarse en el laboratorio de Iwasaki, los científicos de Yale aprovecharían el envío nocturno para enviar muestras por todo el país al laboratorio de Monje en Stanford, donde podrían analizarse. A veces, necesitaban filmar experimentos con una cámara GoPro para asegurarse de que todos pudieran ver lo mismo. “Lo hicimos funcionar”, dice Monje.
Una vez que los ratones habían sido infectados con el virus, los científicos evaluaron los niveles de citoquinas en su sangre y líquido cefalorraquídeo (el líquido que rodea el cerebro) siete días y siete semanas después de la infección. Las citocinas son marcadores secretados por el sistema inmunitario y son fundamentales para regular la inflamación. No solo se elevaron ciertas citocinas en el líquido cefalorraquídeo en ambos períodos, sino que los científicos observaron un aumento de la reactividad de la microglía en la sustancia blanca subcortical del cerebro: el tejido blanco blando lleno de fibras nerviosas que constituye más de la mitad del volumen del cerebro. . Esa era otra señal de problemas potenciales.
La microglía es algo así como los carroñeros hambrientos del sistema nervioso central. Son células inmunitarias que limpian el cerebro masticando desechos neuronales muertos y no deseados, entre otras funciones importantes. “Hay una subpoblación única de microglía en la materia blanca llamada microglía del tracto axónico”, dice Monje. Estos tienen una firma genética específica, continúa, y "son exquisitamente sensibles a una amplia gama de insultos", como estímulos inflamatorios o tóxicos.
En respuesta a estos estímulos, la microglía puede volverse perpetuamente reactiva. Una consecuencia es que pueden comenzar a devorar las neuronas necesarias u otras células cerebrales, lo que altera aún más la homeostasis del cerebro. En el caso de Covid-19, los científicos encontraron que esta reactividad persistió incluso siete semanas después de la infección. El equipo de Monje había visto un aumento similar en esta actividad después de la quimioterapia y en muestras de cerebro de pacientes humanos infectados con covid-19. En el hipocampo (el área del cerebro estrechamente asociada con la memoria), este esfuerzo de limpieza demasiado entusiasta puede impedir la creación de nuevas neuronas, que están vinculadas al mantenimiento de una memoria saludable.
Para descubrir qué causó exactamente que la microglía se volviera reactiva, los investigadores buscaron las citocinas que habían alcanzado niveles elevados. Específicamente, Anthony Fernandez Castaneda, investigador postdoctoral en el laboratorio de Monje y coautor del estudio, encontró CCL11, un factor que puede disminuir la generación de nuevas neuronas y afectar el aprendizaje o la memoria. “El resultado elevado de CCL11 fue muy interesante, porque podría explicar por qué algunos sobrevivientes de covid experimentan síntomas cognitivos”, dice.
En una segunda fase del experimento, los investigadores administraron inyecciones de CCL11 a un grupo separado de ratones. Luego examinaron el tejido de sus cerebros para descubrir dónde había sido reactiva la microglía y dónde habían crecido menos neuronas nuevas. Eso resultó estar en el hipocampo, lo que indica que CCL11 actuó en poblaciones de células muy específicas en un área del cerebro relacionada con la memoria.
A continuación, los científicos decidieron investigar los efectos de una infección leve por Covid-19 en los oligodendrocitos mielinizantes, células cerebrales que generan el "relleno" de mielina alrededor de las neuronas para proporcionar aislamiento para una mejor comunicación entre neuronas. Anteriormente, el trabajo realizado por Anna Geraghty (otra becaria postdoctoral en el laboratorio de Monje y coautora del estudio) se había centrado en cómo la quimioterapia afecta este proceso. Se encontró que la pérdida de mielina en los ratones tratados con quimioterapia estaba directamente relacionada con los déficits en la atención y la memoria a corto plazo. "Incluso los ajustes menores en esa mielina pueden afectar la comunicación neuronal de maneras muy diversas", dice ella. "Perder esa capacidad de responder de manera adaptativa a la actividad neuronal condujo a deterioros cognitivos persistentes en estos ratones".
Geraghty recuerda haberse quedado en el laboratorio a altas horas de la noche durante las vacaciones de Navidad para terminar el análisis de cómo Covid-19 afectó ese relleno en las neuronas del ratón. El resultado: los ratones infectados habían perdido aproximadamente un tercio de sus oligodendrocitos maduros y tenían una caída estadísticamente significativa en la mielinización en comparación con los ratones en un grupo de control. La magnitud de la pérdida de mielina fue casi idéntica a la que el laboratorio había descubierto al estudiar ratones y quimioterapia. Con entusiasmo, le envió un mensaje de texto con los resultados a Monje. "Hubo un gran momento en mi cerebro de 'Dios mío, estos datos son increíblemente interesantes'", recuerda Geraghty.
Joanna Hellmuth, neuróloga cognitiva de UC San Francisco que no participó en el estudio, señala que "los datos del ratón son muy convincentes" y que se necesitan más estudios para ver cómo estos resultados se traducen en tratamientos para pacientes humanos, como Guy u otros que luchan con Covid largo y síntomas cognitivos. Sin embargo, averiguar qué medicamentos probar primero podría beneficiarse al comprender la causa biológica de los síntomas de la niebla cerebral. "'Neblina mental' es un término coloquial", dice Hellmuth, y "de alguna manera deslegitima a las personas que tienen un trastorno neurológico".
Wes Ely, especialista en cuidados críticos y pulmonares del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt que no participó en el estudio, cree que tales estudios pueden conducir al desarrollo terapéutico futuro. “Este trabajo allana el camino hacia mecanismos de rehabilitación tanto farmacológicos, neuropsicológicos y cognitivos para reconstruir el poder del cerebro”, dice.
Por ejemplo, piensa Monje, algunos candidatos a fármacos que ya funcionaron en modelos animales de “niebla de quimioterapia” podrían ser útiles para tratar los síntomas cognitivos relacionados con el covid. Ella espera probar estos candidatos en el modelo de ratón Covid-19 para ver si ayudan.
Al equipo también le gustaría investigar otras cuestiones, como si estos efectos neurológicos son diferentes después de períodos de tiempo incluso más prolongados, o si son diferentes después de una infección tras la vacunación. También les gustaría comparar lo que han encontrado en modelos de ratones con covid-19 con reacciones neurológicas a otro virus famoso: el H1N1, que causa la gripe porcina. El equipo descubrió que en un modelo de ratón de H1N1, la disminución de los oligodendrocitos y el aumento de la reactividad microglial en la materia blanca subcortical generalmente se normalizó a las siete semanas, a diferencia de los ratones infectados con Covid. También encontraron que, en ratones infectados con cualquiera de los virus, CCL11 estaba elevado en el líquido cefalorraquídeo. Monje espera estudiar lo que ella llama este “mecanismo compartido destacado” con más detalle.
Si bien el trabajo de Monje e Iwasaki les ha dado a los investigadores una mejor idea de cómo el covid-19 podría afectar el cerebro, pueden pasar años antes de que haya un tratamiento que funcione para los pacientes. Para Guy, el momento no puede llegar lo suficientemente pronto. En 2022, volvió a contraer Covid. “Solo estoy orando por medicamentos, orando por tratamiento”, dice ella.
The Secrets of Covid ‘Brain Fog’ Are Starting to Lift
https://www.wired.com/story/the-secrets ... g-to-lift/
